I denne artikel lærer du om dopamin delvis agonisme. Denne effekt illustreres bedst af Abilify (aripiprazol) og Rexulti (brexipiprazol). Disse anden generations antipsykotiske / atypiske neuroleptika adskiller sig fra alle de andre atypiske antipsykotika på grund af en anden virkningsmekanisme.
Hvordan er aripiprazol anderledes?
Størstedelen af andegenerations (atypiske) antipsykotika blokerer D-2 (dopamin-2) receptorer, men blokerer også normalt lige så meget 5HT-2a (serotonin-2a) receptorer). Andegenerations antipsykotika som risperidon, ziprasidon og paliperidon er alle potente antagonister af dopamin D2-receptorer, mens clozapin og quetiapin er svage D2-antagonister.
Afhængig af endogene dopaminniveauer og signalstatus kan aripiprazol fungere som en fuld antagonist, en moderat antagonist eller en delvis agonist ved dopamin D2-receptorer (D2R'er), i overensstemmelse med påstået partisk ligandfarmakologi.
Effekten af aripiprazol kan hovedsageligt tilskrives denne kombination af delvis agonisme / antagonisme ved D2R'er og serotonin 5-HT1A-receptorer sammen med antagonisme ved serotonin 5-HT2A-receptorer.
Hvorfor klassificeres aripiprazol som et atypisk?
Årsagen er aripiprazols klinisk handling: dens risiko for visse neurologiske bivirkninger såsom episoder med akut muskelstivhed (dystoni) eller ufrivillige unormale bevægelsesforstyrrelser (dyskinesi) er lav, hvilket tjener den til anerkendelse som en atypisk; i modsætning til antipsykotika med høj risiko for denne type bivirkninger, der er klassificeret som typiske.
Aripiprazol er en dopamin-delvis agonist i modsætning til en dopamin-antagonist eller -blokker som de fleste første-generations antipsykotika.
Dopaminantagonisme
Dopamin er en af neurotransmitterne, der findes på niveauet af det synaptiske rum, mellemrummet mellem neuroner. Dopamin frigives i det synaptiske rum fra vesikler, der er anbragt i det præ-synaptiske neuron, og binder sig derefter til dopaminreceptorer i niveauet med den postsynaptiske neuron. Tænk på dette som en nøgle og lås type effekt, hvor dopaminreceptorer er låse, der åbnes, når dopamin “nøglen” kommer ind i låsen.
En af hypoteserne om skizofreni er, at der i visse dele af hjernen er for meget dopamin i synapsen. De positive symptomer på skizofreni menes at være et resultat af alle disse "ekstra" dopaminmolekyler, der binder sig til dopaminreceptorer.
Dopaminantagonister binder til dopaminreceptorerne og blokerer således dopaminbinding. Og uden den rigtige nøgle, dvs. dopamin, åbnes låsen ikke; med andre ord, da dopaminoverskydeproblemet korrigeres på synapsniveauet, er der ingen dårlige virkninger (positive symptomer), der skyldes det.
Problemet er dog, at dopaminblokaden optræder over hele hjernen, mens dopaminoverskuddet i skizofreni er begrænset til specifikke dele af hjernen. Yderligere, i skizofreni, mens nogle dele af hjernen er udsat for dopaminoverskud, oplever andre dele faktisk et dopaminunderskud.
Dopaminantagonister blokerer ikke kun receptorer steder, hvor der er for meget af det, men også steder, hvor der ikke er nok dopamin.
Dette er grunden til, at disse medikamenter, selvom de er effektive til positive symptomer på grund af blokering af receptorer i hjerneområder, der har for meget dopamin, også øger negative symptomer, kognitive problemer såvel som risikoen for parkinsonisme hos patienter, der tager dem på grund af blokering af dopamin i hjerneområder, hvor der er for lidt dopamin. En mulig løsning på dette problem er at bruge delvise agonister.
Dopamin delvise agonister
En dopamin-delvis agonist er et molekyle, der binder til receptoren og delvis aktiverer den. Tænk på det som en nøgle, der passer ind i låsen, så døren kan vrides, men ikke helt åben.
Virkningen af en dopamin-delvis agonist er mindre end den fulde effekt af dopamin, men mere end en fuldstændig mangel på effekt, hvilket er, hvad der sker, når en receptor er helt blokeret. Med andre ord en delvis effekt.
Denne delvise effekt betyder, at når der er for meget dopamin omkring aripiprazol (en dopamin-delvis agonist) ved at tage dopaminpladsen på receptorer og kun aktivere dem, faktisk vil nedtage effekten af det overskydende dopamin.
Det betyder også, at aripiprazol i situationer, hvor der er for lidt dopamin rundt til at aktivere alle tilgængelige receptorer, faktisk binder til ledige receptorer, og dets virkning, selvom den kun er delvis, nu føjes til dopamineffekten i synapsen for en nettoforøgelse på den dopaminerge virkning af en dopaminberøvet synaps.
For at opsummere fungerer aripiprazol som en dopamin-delvis agonist som en modulator af dopamineffekter. Når det er til stede, mindsker det virkningerne af både dopaminoverskud (ved at nedsætte dopaminvirkningen, når der er for meget af det) og underskuddet (ved at øge dopaminvirkningen, når der er for lidt af det).